来源丨创业邦（ID：ichuangyebang）
作者丨刘杨楠
编辑丨海腰
图源丨Terray官网
希望之城（City of Hope）是美国最先进的癌症研究与治疗机构之一。
2012年是Jacob Berlin在希望之城工作的第二年。Jacob在贝克曼研究所担任分子医学系副教授，研究纳米材料和合成化学的交叉领域，相关技术可用于小分子药物研发。此前，他已在小分子药物研发领域深造多年。
一天，Jacob无意中在餐巾纸上写下一个技术构想：能否创造一种技术，让它在几分钟内筛选数亿个药物分子，并记录它们与疾病靶点的相互作用，用这些数据驱动AI加速药物研发。
Jacob很快意识到，这项技术一旦大规模应用，药物开发速度将提高数千倍。他迫不及待地给弟弟Eli Berlin打了一通电话：“这个想法太酷了！这将成为一家公司。”
“听起来很棒，Jacob。但它真的有用吗？”Eli反问。Eli从事私募股权投资工作，他擅长从商业视角给出建议。Eli印象中，Jacob很少对自己的成就如此兴奋，Terray是一次例外。
“它甚至还不存在，只是一张很酷的餐巾纸，但我们会去实现它。”Jacob说。
10年后，餐巾纸上的构想变成现实。
2022年，美国洛杉矶新建了一座占地超50000平方英尺的工厂，约2/3个足球场大小。这里既是一座药物研发实验室，也是一座AI数据工厂。人类科学家和AI每天共同产生50TB原始化学数据，相当于12000多部电影。
实验室背后的主体，正是Jacob创办的Terray Therapeutics。
2018年，Jacob最初的技术构想有了雏形，他和弟弟Eli共同成立Terray。Terray通过大规模计算与实验室数据相结合，降低小分子药物开发成本与风险，提高研发速度。
Jacob Berlin（左）和弟弟Eli Berlin（右）图源：纽约时报
最近，不到一年时间里，英伟达两次押注Terray。2023年底，Terray首次获英伟达投资；2024年10月，Terray宣布完成1.2亿美元B轮融资，英伟达再次加注。
两次获得英伟达青睐背后，Terray正在药物研发领域拉开一场数据革命。
药物研发是一个数据问题
在哈佛大学读本科期间，Jacob就开始思考如何制造更有效的药物。在MIT攻读博士后期间，Jacob做了大量的分子设计和开发工作，很多成果被用于小分子药物开发中。
小分子药物因分子结构简单，服用方便，生产成本低廉而很受欢迎。患者口服后，药物可在消化道内被吸收进入血液，如阿司匹林和他汀类药物等。
长久以来，新药研发都困在“双十定律”的诅咒里，平均每项研发都要耗费10亿美元和10年时间，且失败率高达90%。
根本原因在于，药物发现过程好比“大海捞针”。目前，潜在可行的药物类小分子化合物的数量约在10^40~10^60。而传统制药流程中，企业往往需要根据发病原理确定靶点，在潜在可行的药物分子中反复实验、设计、测试，找到能够命中靶点的药物分子，每周只能生成约10~20个数据点，研发进展极慢。
于是，Jacob到莱斯大学攻读第二个博士后学位，转向纳米材料研究，试图将材料微型化，加快药物研发效率。此后，他在希望之城综合癌症中心的贝克曼研究所当了8年教授，研究纳米材料和合成化学的交叉领域。
彼时，以深度学习为主的AI浪潮逐渐兴起，用AI将药物研发从“大海捞针”变为“可控工程”的呼声也随之高涨。
在AI制药的大方向下，衍生出两条不同的技术思路。
其中一条路通向算法，代表成果是谷歌DeepMind的AlphaFold系列。这类企业押注于算法能力，认为算法设计越好，所需的数据就越少，企业通常无需建立大型实验室。
另一条则通向数据，这正是Jacob的选择。
Jacob认为，药物研发虽是算法问题，但更是一个数据问题。以往的化学数据规模小且质量不高，无法高效驱动AI进行药物研发。于是，Jacob在餐巾纸上写下一个大胆的想法，并为此成立了一家公司。
2018年底，Terray Therapeutics正式成立。Joacob辞去希望之城的工作，全职创业。2019年初，Terray完成种子轮融资。
Jacob将公司的发展历程描述为一个多阶段的旅程，从硬件革命（扩大芯片制造规模），到数据革命（快速准确地收集高质量数据），再到计算革命（构建药物发现平台）。
早在10年前，Jacob和团队的博士生Kathleen Elison便共同开发了一种超高密度微阵列芯片。
图源：纽约时报
每个芯片大约只有1枚镍币大小，分布着3200万个微孔，每个微孔都是高速生化筛选的反应点。将芯片放置于化学溶液中，溶液分子与芯片微孔中化学分子的每一次相互作用都会被记录下来，每天会有数百万次记录，产生50TB原始数据。“这是一个天文数字般的进步。”Elison表示。
目前，Terray已经构建了世界上最大的化学数据集，在过去3年中定量测量了超过50亿个靶点-配体相互作用，约为所有公开可用化学数据的50倍，且数据集规模每年翻一倍。
2022年2月，Terray推出药物发现平台tNova。通过高密度微阵列技术和AI技术，tNova平台能够系统分析药物分子与疾病靶点之间的相互作用，识别并优化潜在的药物候选分子。
2024年2月，Terray在GitHub上开源了多模态预训练模型COATI。COATI能够将实验中的化学数据“编码”为AI能够理解的计算机语言，经AI处理后，再将药物分子对应的计算机语言“解码”为化学数据，从而倒推出分子结构，加速实现药物分子设计。2024年3月，Terray在GitHub上发布COATI2，训练数据量为上一代模型的2倍。
Terray内部药物研发流程概况 图源：Terray官网
简言之，Terray通过超高密度微阵列芯片生成大量“靶点-配体”发生反应的原始数据，以此训练生成式AI模型，驱动AI筛选出最有效的药物分子。之后，对筛选出的候选药物分子进行高通量实验测试，测试数据将成为新训练数据导入数据集，从而形成数据闭环，不断提高模型筛选和设计药物分子的准确性。
目前，Terray已将每个药物分子的设计-制造-测试-分析周期压缩至1个月以内。
不过，这种将AI计算与实验室研究深度耦合的方法，也要求Terray构建起一个跨领域专家团队把控关键环节，以及足够的计算资源支持。资金、人才、算力，缺一不可。
引入资本，扩大队伍
2022年2月，Terray宣布完成6000万美元的A轮融资。
此次融资由Madrona Venture Group领投，Two Sigma Ventures、Digitalis Ventures、KdT Ventures、Goldcrest Capital、XTX Ventures、Sahsen Ventures、Greentrail Capital 和 Alexandria Venture Investments等均有参与。
借助这融资势头，Terray在洛杉矶蒙罗维亚技术园区落地了超50000平方英尺的综合实验室，接近2/3个足球场。与此同时，Terray也开启新一轮“招兵买马”，在各个领域搜寻志同道合的专家。
Jacob曾在一次采访中直言，“招聘团队是最大的挑战。找到使命、愿景一致，充满激情且能力出众的人一直都是一项艰巨的任务。”
不过，Terray目前已经组建起一支跨领域专家团队。
2022年3月，Feroze (Fez) Ujjainwalla博士正式加入Terray担任首席商务官。
Fez在临床药物领域有数十年积累。他于1995年加入默克公司，担任高级研究化学家，并升任化学执行总监。他曾将8个候选药物送到临床试验门前，其中3个进入临床试验，包括用于治疗肥胖症的同类首创小分子MC4R激动剂MK-0493。
2022年7月，Fiona Black博士加入Terray科学顾问委员会。
Fiona在生物技术和生物医学行业有20多年从业经历，专注于端到端产品解决方案与制造流程的跨学科技术开发。她的技术理念与Terray不谋而合：“大规模的化学-生物相互作用数据，结合机器学习方法，将会展现出颠覆性的创新潜力。”加入Terray前，Fiona曾领导全球基因测序设备巨头因美纳的Array产品组合研发部门。在她的领导下，Array四年内收入增长40%。
2022年11月，Terray先后任命Xencor创始首席执行官Bassil Dahiyat和生物技术领导者Sudha Parasuraman为董事会成员。二人均在生物技术领域深耕二十多年。
其中，Bassil Dahiyat曾被麻省理工学院《技术评论》评选为“100 强青年创新者”。他深知，药物发现领域长期受到规模和资源的限制，而Terray平台所能提供的大规模实验筛选和先进的计算方法，恰好能帮助突破这一瓶颈，发掘出具有潜力的新药候选物。
Sudha Parasuraman则有丰富的临床开发和商业经验，在免疫学、肿瘤学、血液学及罕见病领域均有多年研究。“在Sudha博士专业知识的支持下，Terray的内部和合作项目将更好地向临床阶段推进。”Jacob Berlin表示。
此次融资前，Terray已有两位从业二十余年的科学家。
Terray首席科学家Vanessa Taylor此前在Rigel Pharmaceuticals担任生物学副总裁，曾负责领导临床前研究项目，从靶点识别到主要候选药物的选择，以及支持IND（研究型新药）申请和早期临床研究。在Rigel任职期间，她直接参与了7种候选药物的临床研究，重点关注是炎症和罕见疾病。
Terray首席平台官Craig Schulz此前是安进公司的首席科学家，曾负责设计、测试和运行安进公司的自动化解决方案。Craig发明过许多新技术，包括对小分子和大分子合成、纯化和筛选的改进等。
同时，Jacob的亲弟弟Eli Berlin也辞去原本的私募股权工作，成为Terray的联合创始人，并担任首席财务和运营官。
加速组建跨领域专家团队的同时，迅速扩大的数据集也急需大量计算资源维持运转。2023年，一笔来自英伟达的投资，为Terray补上了计算资源的巨大缺口。
2023年11月，Terray宣布获得英伟达风险投资部门NVentures的股权投资。
当时，Terray已经拥有一批高质量的实验数据，想要进一步训练自己的小分子化学基础模型，用生成式AI来解决复杂的药物发现问题，急需大量计算资源。英伟达承诺，将为Terray提供NVIDIA DGX™ Cloud平台，利用NVIDIA AI软件堆栈和NVIDIA的全栈计算专业知识，协助Terray优化和扩展其基础模型的开发。
今年10月，Terray宣布获得1.2亿美元的B轮融资，英伟达再次加码。本轮融资由新投资者Bedford Ridge Capital和现有投资者NVentures（NVIDIA 的风险投资部门）领投，新老投资者包括Maverick Capital、Goldcrest Capital、Madrona Ventures、Two Sigma Ventures、XTX Ventures、Digitalis Ventures 和 Alexandria Ventures也参与其中。
最近，英伟达宣布其开源的NVIDIA(®) BioNeMo(™)框架正加速落地。BioNeMo框架通过一系列加速计算工具，为生物分子研究提供指数级扩展能力，提高药物研发流程中的计算水平。目前，已有200多家科技生物公司、大型制药公司和初创企业，将BioNeMo集成到其计算机辅助药物研发平台和工作流中。Terray就是其中之一。
现在的Terray，已经来到临床试验的大门前。
敲开临床试验的大门
临床试验是药物流入市场的最后一关，也是最为凶险的一关。
人体内部的化学环境极其复杂，药物进入人体开始临床试验后，很可能遇到在实验室里未曾出现的副反应，损害人体健康。临床试验一旦失败，此前多年努力都打了水漂。
因此，Terray等生物技术初创企业大多会选择与大型药企合作，形成优势互补，降低药物研发成本。目前，Terray已经陆续和大型制药企业建立合作。
2022年10月，Terray与生物制药公司Calico达成合作。Calico由Alphabet创办，致力于用先进技术研究老年疾病。根据协议，此次合作旨在开发癌症等疾病的小分子疗法。双方将利用Terray的tNova平台，识别Calico选定靶点的小分子先导化合物。
2023年12月，Terray宣布与百时美施贵宝达成一项多目标合作协议，以发现和开发某些疾病的小分子疗法。根据协议条款，Terray将利用tNova平台发现和开发针对百时美施贵宝指定的一组靶点的小分子化合物，百时美施贵宝将负责开发和商业化。
合作项目在药物分子发现、候选药物、临床试验及监管等节点取得关键进展时，Terray都有资格获得额外付款。同时，如果百时美施贵宝成功将合作的产品商业化，所产生的净销售额也需分配一定比例给Terray作为特许权使用费。
今年10月，官宣B轮融资后，Terray相继宣布了与Odyssey Therapeutics的合作。Odyssey是一家临床阶段的生物制药公司，专注于自身免疫性和炎症性疾病的药物研发。
根据合作协议条款，双方将合作确定一个或多个候选药物。Odyssey将提供相关知识产权和专业知识，供Terray的tNova药物发现平台完成药物发现和先导阶段。此后，双方将共同承担该项目的研究、开发和商业化任务，并平等分担合作损失和利润。
此时此刻，Terray已经来到了临床试验的大门前。
Jacob曾在两年前的一次访谈中坦言：“将我们的技术规模化、工业化应用远比想象中更难。”某种程度上，这也是整个制药领域共同的难题。
虽然一些人工智能开发的药物正在进行临床试验，但仍处于早期阶段，全球范围内仍未出现一款通过临床测试的AI药物。华盛顿大学蛋白质设计研究所所长、生物化学家大卫·贝克此前指出：“生成式人工智能正在改变这个领域，但药物开发过程依然非常混乱。”
与此同时，围绕AI药物开发的争议也此起彼伏。
最常见的争议在于，AI往往是基于大规模数据，经过推理运算后，预测出某个药物分子结构，但无法提供该药物针对相应疾病的生物学机制，这可能会造成潜在的安全风险。
但反对者认为，对于目前市面上流通的绝大多数药物，人类都无法准确解释其作用机理。“如果目的是改善人类健康并确保患者获得有效的治疗，那么在不完全了解生物学的情况下开发治疗方法是理所当然的。如果这是一个黑匣子，我会接受这个黑匣子！”AI制药企业insitro首席战略官Philip Tagari曾表示。
对此，Jacob也表达过相似的观点：“对我们以及整个领域的最终考验是，10年后回顾过去，是否可以说临床成功率大幅上升，并且我们有了更好的药物来促进人类健康。”
目前，Terray选择聚焦自身免疫性疾病和免疫学疾病的小分子药物开发。
据纽约时报报道，Terray正在开发治疗红斑狼疮、牛皮癣和类风湿性关节炎等疾病的新药。此外，Jacob透露，2026年，Terray预计将有药物进入临床试验。
那时，Terray开创的技术范式也将迎来真正的严峻考验。
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