图源：图虫
编者按：本文来自微信公众号华商韬略（ID： hstl8888），作者周瑞华，创业邦经授权转载。
创新药的问题，从来都不只是一个科研问题。
01
2018年3月起，全国多地医院都挂出一个消息：赫赛汀缺货。
赫赛汀是瑞士罗氏制药研发的乳腺癌靶向药，2002年9月在中国上市，因为效果显著，被不少乳腺癌患者当作“救命药”。
但它和很多进口药一样，不便宜，一瓶440毫克的药价格高达24500元，一个患者一个疗程下来就是四五十万元，令很多乳腺癌患者“高攀不起”。所以自上市以来，赫赛汀在中国的销量一直都较平稳。
到2018年，赫赛汀怎么就成了紧俏药？
原来，2017年赫赛汀被纳入医保。通过谈判，其价格一下子跌了七成，降到7200元/瓶，很多此前用不起的患者都买得起了，需求猛增。突如其来的市场井喷，让罗氏制药始料不及，产能自然跟不上。
赫赛汀供应短缺，折射的是我国创新药能力的不足——
由于赫赛汀在我国的专利还没到期，国内制药企业不能生产仿制药；且我国药企创新不足，没有一家药企自主研发出赫赛汀替代药。
于是出现了一个尴尬的局面：全国7000多家制药企业，面对赫赛汀短缺却束手无策。
被卡脖子的，又何止是赫赛汀。在心脑血管、肿瘤、肝病、白血病等领域，高端药我们基本都依赖进口。2018年前瞻经济学人做过一个统计，我国肿瘤药市场，半数市场被进口药瓜分，而高端靶向药，几乎全部靠进口。
中国有7000多家药企，近17万药品批号，是制药大国，但与第一梯队的制药强国美国相比，研发能力差距十分显著：
研发投入上，美国制药公司是中国的百倍。2019年，美国研发Top30制药公司总投入是中国Top30制药公司的100多倍。
2020年，美国投入最高的药企强生的研发费用为121.59亿美元，对比中国投入最高的百济神州为12.9亿美元。中国研发投入Top30药企的研发总投入，不敌美国一家药企。
创新药数量上，2014年-2019年，美国每年平均产生创新药43个，中国仅4.2个。目前全球在研创新药物2万个，美国占50%，中国只占3%。
从市场规模来看，预计2020年美国创新药市场规模接近4000亿美元，中国为美国的十分之一，400亿美元左右。2020年第三季度全球畅销药Top10，美国占了8种，中国榜上无名。
以对全球医药创新贡献来看，麦肯锡2016年分析数据显示：美国对全球医药研发贡献50%，中国还不到5%。2019年麦肯锡与RDPAC（中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会）把中国的数据提升到4%-8%，与美国差距依然显著。
因此，中国华生生物园（香港）管理有限公司CEO刘建亚指出：
“如果将美国的新药创制能力看成青藏高原，那我们国家该领域的能力只能相当于桂林，虽有一些独立山峰，但总体上相差甚远。”
02
十年十亿美元。
这是创新药研发的“双十定律”，指的是一款原研药从研发到上市，平均要耗时十年、花费十亿美元。其实这都已经是过去式，根据斯塔夫研究所最新发布的数据，现在研制一款新药是“15年25亿美元”。
这反映出，高投入、回报周期长是创新药行业的特点。此外，还要加上一点：成功率低。数据显示，目前创新药投资成功率仅3%。
但美国成熟的资本市场和丰富的融资渠道，为创新药研发提供了源源不断的资金。
美国生物科技巨头安进公司1980年成立的时候，公司既没产品，也没研究方向。成立三年，研究过怎么让养殖场的鸡长得更快，还研发过一种可以合成靛蓝染料的大肠杆菌，不过都没折腾出动静。
1900万美元启动资金很快花完，没有搞出名堂的安进1983年在纳斯达克成功上市，又融到4000万美元。一直到1989年公司第一款产品重组人红细胞生成素（ERYthropoietin，简称EPO）获FDA批准上市前，安进公司前后已融到几亿美元。
既无研究方向，又没产品，就敢砸几个亿进去，资本和企业为什么敢冒这个险？
因为一款创新药一旦成功上市，美国有一套由专利保护+自主定价+医保构建起来的体系，确保这款药能给公司带来巨大的回报。
有人说，在美国，做药就是做专利。一款新药在临床试验前试验前，可获得20年的专利保护期，在这期间，其他企业不能仿制。临床加上市审批按十年来算，一款创新药还有十年的独家销售期。
再加上美国药企又拥有自主定价权，可以通过高价收回研发成本。
安进公司的EPO上市之后，由于其孤儿药的身份长期具有排他性，为公司带来了可观的销售额。根据Evaluate Pharma2019年发布的数据，截至2018年，EPO的累计销售收入已达到1079亿美元。虽然Evaluate Pharma预计，2019年-2024年EPO累计销量收入不超过80亿美元，但上市30多年里，EPO带来的收益持续不断地为安进的新药研发输血。
另一个例子是默沙东的明星药——K药（可瑞达），这款肿瘤免疫治疗药2014年9月获批在美国上市后，100mg/4ml的价格高达4800美元（约合33000人民币）。而其他国家通过集中采购，价格反而低于美国本土，比如在中国的定价为17918元。
这几年随着K药适应症增加，全球销量持续上升。2018年、2019年、2020年的销售额分别为71.71美元、111亿美元和143.8亿美元，在公司全年总收入的占比从17%上升到30%，是默沙东不折不扣的“现金奶牛”。
▲预计2025年K药为全球最畅销药
销量收入将达到222亿美元
默沙东早就收回了K药的研发成本，又有源源不断的资金投到新药的研发中，以确保K药专利悬崖到来之前，找到下一个“现金奶牛”。
这么贵的药，美国人如何承受？完善的医疗保险体系来兜底。
下面的图表是2014年美国癌症医疗费用的结构图，这一年美国癌症相关的医疗费用为887亿美元，患者支付近40亿美元，约占4%。其他的，由商业保险、政府医保项目、雇主等共同承担。
资本、专利保护、自主定价和医疗保障体系，构成了美国医药产业的顶层设计，让创新药这门生意就像一个永动机，不断地重复“研发—上市—获利—研发”的良性循环。
聚焦最前沿的领域、研发首创药物，意味着独享红利，这驱使美国药企不断在最新领域投入研发，造就了今天在全球医药行业美国说第二没人敢说第一的江湖地位：
在美国《制药经理人》发布的全球Top50制药企业排名中，2017-2020年美国上榜企业分别为17家、16家、17家、15家，占比在30%以上；
美国上市药企中，市值过千亿的公司达63家，市值过万亿的有9家；
生物医药方面，美国占了两个“一半”和一个全球90%：全球一半生物医药公司和全球一半的生物医药专利。生物医药产品销售占全球生物医药产品市场的90%；
每年全球上市的创新药，美国的数量和率先上市率均为全球最高。2007年-2015年，全球上市的新分子实体率先在美国上市的比例为56.3%。
在当今创新药研发格局中，美国是在前面领跑的老大，其他国家只有在后面追的份儿。
03
长期以来，中国医药界一直有一个疑问：我们到底能不能搞创新药？
2011年8月12日，人民大会堂，我国首个创新药——浙江贝达药业研发的盐酸埃克替尼宣布上市，堪称当年民生领域的“两弹一星”。与会的各界人士心情激动，心里盘旋已久的问题终于有了答案。
随后，创新成为医药产业的主旋律，一系列政策相继出台：
启动药品审批改革，加速创新药审评审批。以前我国新药审批时间动辄数年，国内药企研发的积极性不高。
恒瑞董事长孙飘扬就吐槽：20年专利保护期，研发加临床就干掉14年，只能卖6年，那我搞啥？还不如仿制药赚钱。
加快审批后，审核时间从原来的几年缩短到最快几个月，“救命药”还能优先审批，上市创新药数量持续攀升。
加入ICH（人用药品注册技术国际协调会议），推进临床结果国际互认，把中国药企推向国际市场，与国际医药巨头同台PK，逼着中国药企练好内功，提高研发能力。
医保目录动态调整，推出“4+7”带量采购和医保谈判，把医保目录5年一调整改为1年一调整，加速创新药上市后快速放量。
在我国，医保用药占到医药市场60%-70%的份额，是药企的“金主爸爸”。“金主爸爸”的钱怎么花，对药企有风向标的作用。
过去，医保一直面临一个问题：用200个人的看病钱给一个人吃靶向药，公平吗？
这个问题背后，是到底要鼓励谁：质量低、没有竞争力的仿制药，还是昂贵、高质量的创新药？
2018年国家医疗保障局（医保局）成立后，推出“4+7”带量采购和医保谈判，才让问题有了答案：
一边通过“4+7”带量采购，批量采购竞争力充分的仿制药，把价格大幅降下来。比如，2020年上万元的心脏支架被砍到700块的白菜价；
另一边，把通过集中采购省下的钱，用来在一年一度的医保谈判中引进创新药、临床急需药品等“救命药”。
这是在倒逼整个医药行业创新：要么把仿制药做到“人无我有、人有我优”，要么做创新药，通过医保快速放量。
那些两头都不靠的药企，就面临着被淘汰的命运。中国医药企业管理协会会长郭云沛预测，到2022年，我国的仿制药药企将减少1000家，产业将进一步集中——这条路，美国、日本等医药发达的市场也走过。
资本市场也积极响应政策——
2018年4月，港交所发布新修订的《新兴及创新产业公司上市制度》，允许未盈利的创新药企上市，打开了创新药企融资的大门；
同年底，科创板落地，资本源源不断地输入创新药研发这只“吞金兽”。
信达药业董事长俞德超说，政策是创新药的“阳光”和“雨露”。政策与资本双管齐下，我国创新药企业就像打通了“任督二脉”——
药企研发热情高涨，研发投入持续快速增长，2015年-2017年研发投入复合增长率13.5%，恒瑞医药、复星医药等龙头企业的研发费用在收入中的占比超过10%。
2018年，中国迈入肿瘤免疫疗法元年。
这年12月，我国首款PD-1单抗、君实生物的特瑞普利单抗（拓益）获批上市，比全球首款PD-1单抗、BMS的O药在我国上市仅晚了6个月，而价格只要O药的三分之一。
几天之后，信达生物的信迪利单抗（达伯舒）通过国家药品监督管理局批准，宣布上市，经典型霍奇金淋巴瘤病患者看到了希望。
5个月后，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（艾立妥）上市，这也是我国第三款自主研发的PD-1肿瘤免疫药。从“在审批”到获批上市，仅用了24天。
2019年12月，中国PD-1抑制剂再落一子，百济神州替雷利珠（百泽安）宣布获批上市。
至此，全球10款获批PD-1药物，4款来自中国。在肿瘤免疫疗法这个前沿赛道，中国药企获得了入场券。
2020年的医保谈判过后，加上2019年就已纳入医保的信迪利单抗，4款国产PD-1药全部纳入医保目录，四家跨国医药巨头默沙东、BMS、阿斯利康和罗氏全军覆没。
这意味着，从2021年3月1日起，免疫治疗进入平价时代，越来越多的肿瘤患者将能以1万-2万元/年的价格，接受PD-1免疫治疗。
中国创新药开始走向世界。
2019年，百济神州新药泽布替尼（百悦泽）被FDA授予“突破性疗法”，获批在美国上市。这是首款中国自主研发在FDA获批的创新药，中国创新药“出海”实现零突破。
随后，石药集团高血压专利药马来酸左旋氨氯地平（玄宁）在FDA获批，拿到进入美国市场的通行证。
2020年，FDA给与君实适应症为鼻咽癌的PD-1单抗治疗方案“突破性疗法”+“孤儿药”双重认证，这意味着，君实PD-1单抗可享受快速通道认定、税收抵免以及鼻咽癌适应症7年美国市场独占期。
中国药企新药研发积极性高涨，管线布局丰富——
癌症肿瘤、糖尿病、心血管、抗病毒、自身免疫性疾病、肝病、肺癌、乳腺癌、丙肝、神经系统疾病……前沿医疗领域，中国药企都早已布局。
而且，不少创新药，像恒瑞医药的阿帕替尼非小细胞肺癌、肝细胞癌适应症，复星医药的重组赖脯胰岛素、信达药业治疗自身免疫疾病的阿达木单抗等创新药，都已经进入临床三期。
预计未来十年，我国创新药上市将迎来一个爆发期。
中国药企与跨国医药巨头的合作加强，创新从国内新到全球新。百济神州、信达生物、华领医药等药企，与辉瑞、罗氏、礼来等跨国医药巨头合作研发，参与到跨国巨头全球研发战略中。
中国医药产业进一步集中，有望出现医药界的“华为”。
2020年，“研发一哥”恒瑞医药市值首次突破5000亿元，赶超拜耳。同年恒瑞登上美国《制药经理人》杂志2020年全球制药企业Top50榜，位列第43位。
04
原始创新何时出现？
中国创新药发展起来后，大家又不约而同地进一步追问。
我国的创新药，说到底还是追在别人后面跑。
贝达的埃克替尼，是在原研药吉非替尼上市8年、专利快到期后，对已成功产品的模仿式再创新。
现在拥挤的PD-1赛道，是企业在原研药临床2期、3期数据发布，有成功迹象之后，才立项跟进。这种创新能够缩短与原研药上市的时间差距，比原研药晚大约4年，可以与原研药PK。
但归根到底，是一种追随创新。
原始创新，是要跑在所有人前面，扮演引领者的角色。这就要进入药物研究的上游，发现新靶点、新作用机制，也就是生命科学和生物技术前沿的基础研究。
而强大的基础研究，是美国医药创新的源头。
2018年，宾利大学一个研究小组分析指出：美国国家健康研究机构（NIH）7年、上千亿美元资助的基础研究，促成了210种新药的诞生。
而基础研究对美国医药创新的促进作用，当属美国的“波士顿模式”。
波士顿是美国制药大公司研发中心的聚集地，这里聚集着艾伯维、默沙东、诺华、辉瑞、赛诺菲、阿斯利康等跨国制药巨头的研发基地，是全球最具规模的生物医药创新区域。
有人说，“美国Top20的制药公司不是在波士顿，就是在去波士顿的路上”。
制药公司在波士顿扎堆，是因为这里聚集了哈佛大学、麻省理工、波士顿大学、塔夫茨大学等世界知名院校，众多基础科学相关研究领域的科学群和实验室，以及知名医疗机构。
▲2020年美国生命科学集群排名
波士顿地区排在第一
经过多年的发展，波士顿已发展成为医药界的“硅谷”，形成了各国医药产业争相借鉴的“波士顿经验”：
一方面，大型企业通过风险投资机构，资助大学科研机构，让他们安心埋头搞科研；
另一方面，大学科研机构要么出了科研成果之后，以独立项目的形式成立创新公司，把科研成果转化为产品，要么直接和大型公司合作研发，用大型公司雄厚的资金实力和商业化能力，转化科研成果。
而NIH资助的很多医院、非营利性科研机构，很多都在波士顿地区，像哈佛大学医学院、公共卫生学院、麻省大学医学院等，每年都能从NIH获得上亿美元的资助。
相比之下，我国基础研究薄弱，和芯片、新材料被“卡脖子”一样，医药行业的问题，根源还是在基础研究上，缺乏数学家、化学家、物理学家、生物学家的科研支撑。
要比肩美国、日本、英国等医药研发大国，我们还有很长的路要走：政府要加大对科研机构的投入，医药企业要加强与科研机构之间的交流与合作，为科研机构提供科技成果转化的平台和载体。
说到底，创新药不是单纯的科研问题，而是一个系统性问题。
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